Vår Ordens ursprung är verkligen ärorik i kristenheten och vi är bland de äldsta av de hospitala ordnarna. Lepran var ett gissel redan på Nya Testamentets tid och när kristna på 300-talet började göra pilgrimsfärd till det heliga landet drabbades även många av dem. Ett leprosarium, ett sjukhus för leprasjuka, grundades utanför murarna på Olivberget av Sankt Basilius den store, munkväsendets fader. År 1098 togs ledningen av detta leprosarium över av vår Ordens grundare, munken den salige Gérard.
Kort efter att det första korståget erövrat Jerusalem blev den förste Stormästaren för de hospitala riddarna av Sankt Johannes Orden leprasjuk. När han vårdades beslöt han att leprasjuka riddare skulle få fortsätta att tjänstgöra på slagfältet. På detta sätt fick vår Orden sitt militära uppdrag. Påven gav kort tid senare officiell bekräftelse på vår Orden och många tacksamma välgörare kom till dess hjälp. Kung Ludvig VII av Frankrike var en av dessa välgörare och han etablerade de första husen och kommanderierna i Europa. År 1264 kungjorde påven Urban IV genom en bulla att biskopen av Jerusalem skulle vara ordens beskyddare, ett uppdrag som i dag fylls av den Melkitiske grekisk-katolske patriarken. Grenar av Orden etablerades snart överallt i Europa. Burton Lazars i England (1135), Boigny i Frankrike (1149), Seedorf av Gfenn i Schweitz (1226), Linlithgow i Skottland (1230) samt Wien i Österrike (1267). Ekot av Ordens forna och ärofyllda hospitala tradition kan ses i det välkända gröna korset som apoteken i många länder har, i namn såsom quartier Saint-Lazare i Paris och på många andra platser såsom Lazaretto i Valettas hamn på Malta. Orden skulle komma att blomstra, speciellt i Frankrike fram till den franska revolutionen 1789. Vad som är noterbart är att kung Ludvig XVIII fortsatte att legalt ge ridderskap av Sankt Lazarus till europeiska ädlingar även då alla kungliga ordnar hade blivit avskaffade av den franska republiken, en av dessa var den svenske kungen Gustaf IV Adolf år 1804.
Orden överlevde de sekulära omvälvningar och krig som chockade själva fundamentet i den europeiska civilisationen under 1800 och 1900-talen. Den gjorde detta då den var trogen sina kärnvärden och sitt hospitala uppdrag. Efter år 1830 kom Orden under beskydd av den Melkitiske grekisk-katolske patriarken och fortsatte därmed en gammal relation som sträckte sig tillbaka till år 1264. Genom flera ärftliga kommanderier som etablerades av kung Ludvig XVIII under hans exil, överlevde ordern. År 1910 omorganiserade patriarken Kyrillios VIII Orden och etablerade högkvarteret i Paris. År 1930 valde generalkapitlet den tredje hertigen av Sevilla till den 44 Stormästaren i Orden och gav därmed tillbaka ledarskapet till familjen Borbón. Under århundradena har vissa teologiska principer uppstått inom Orden från vilka vi härleder dagens öppenhet för olika kristna traditioner. I sitt hjärta har Orden alltid tagit till sig de kristna andliga traditionerna från både de östliga och de västliga riterna. I sin ekumeniska hållning är därför Sankt Lazarusorden unik bland de nutida riddarordnarna. Av denna anledning hade påven Sankt Johannes Paulus II en särskild kärlek till Orden och stödde den konsekvent i dess ekumeniska uppdrag.